Orcagna fut avant tout peintre et sculpteur et ne réalisa aucune architecture dans son intégralité, se contentant surtout de faire des décorations intérieures. Il collabora à l'établissement de plans, notamment de ceux du Dôme de Florence. Il participa néanmoins avec son frère Matteo à la direction des travaux du Dôme d'Orvieto de 1359 à 1362.
Il se rendit surtout célèbre après avoir peint le retable de la chapelle Strozzi entre 1354 et 1357 à Santa Maria Novella et créé le Grand Tabernacle d'Or San Michele entre 1352 et 1359.
Le retable conserve encore ses fonds or alors que le hiératisme des figures rappelle encore l'influence byzantine, à l'écart de celle de Giotto. Le Grand Tabernacle, exécuté en collaboration avec son frère Matteo, est très décoratif par la polychromie de ses marbres incrustés de pierres et d'émaux tandis que les reliefs dénotent une recherche de profondeur dans un esprit gothique encore très éloigné de celui de la Renaissance.
Orcagna fut un artiste si réputé que de nombreuses œuvres lui furent attribuées par erreur, notamment par Vasari qui se trompa en indiquant qu'il était mort en 1389. Ses fresques à Santa Croce ainsi qu'une Madone peinte en 1368 pour l'Or San Michele furent par la suite perdues. Influencé par les peintres Siennois et parfois par Giotto, il forma sans doute des élèves tels que Francesco d'Arezzo et Betto di Francesco.